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买球·(中国)APP官方网站解旋酶与团员酶发生解偶联或受到核酸酶修剪-买球·(中国)APP官方网站

发布日期:2024-06-12 06:59    点击次数:201

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BRCA1/2卵白在复制叉牢固性保管中也瓦解要道作用。当翻转发生时,重组酶RAD51与翻转链的鸠合需要被BRCA1/2牢固,以保护腾达DNA链免受MRE11等核酸酶的降解。在BRCA1/2短处的肿瘤细胞中,由于复制叉无法保管其牢固性,这些细胞对PARP禁绝剂线路出高度明锐,导致合成致死。

UFMylation是一种类泛素化修饰,其修饰革职与泛素化修饰相同的E1-E2-E3级联反应历程,将类泛素卵白UFM1(Ubiquitin-fold modifier 1)共价承接到底物卵白的赖氨酸残基(K)上,其中UFL1(UFMylation E3-like ligase 1)是现在唯独已知的E3承接酶。自2004年发现UFMylation以来,尽管这一翻译后修饰已被解说在调治胚胎发育、内质网稳态和基因组完竣性等方面具有遑急兴味,但迄今扫尾,已发现的UFMylation底物颠倒有限,尚未有UFMylation参与复制叉牢固性调控的报谈。

PARP禁绝剂哄骗合成致死(Synthetic Lethality)效应杀死佩带BRCA1/2(Breast cancer susceptibility gene)短处的肿瘤细胞具有遑急的临床兴味。相干词,一部分肿瘤细胞不错通过规复同源重组斥地或通过重建复制叉牢固性等机制,对PARP禁绝剂产生耐药。由于学术界对复制叉牢固性保管机制的研讨尚浅,因此,现在对BRCA1/2短处肿瘤细胞何如通过重建复制叉牢固性赢得PARP禁绝剂耐药性的分子机制也知之甚少。

近日,浙江大学基础医学院刘婷课题组在《Nature Chemical Biology》杂志在线发表题为“UFL1 triggers replication fork degradation by MRE11 in BRCA1/2-deficient cells”的研商酌文。该研讨发现,在复制压力下,E3承接酶UFL1催化PTIP卵白首生UFMylation修饰,进而促进BRCA1/2短处细胞中腾达DNA链的降解。这一分子机制标明,BRCA1/2短处细胞不错通漏洞活UFMylation通路来重建复制叉牢固性,从而对PARP禁绝剂产生耐药。这亦然海外上初次报谈UFMylation参与复制叉牢固性保管的功能与分子机制。

复制压力发生时,解旋酶与团员酶发生解偶联或受到核酸酶修剪,导致停滞的复制叉暴泄露单链DNA(ssDNA),并与单链鸠合卵白RPA复合体鸠合。随后,重组酶RAD51置换RPA,变成ssDNA-RAD51复合物。接着,在转位酶(Translocase)如SMARCAL1、ZRANB3、HLTF和PICH,以及DNA拓扑异构酶TOP2A和SUMO E3承接酶ZATT等的互助催化下,腾达子链DNA经过两步翻转并退火。此时,复制叉变成四叉的霍利迪交叉(Holliday Junction)结构,从而暂时牢固了停滞复制叉。该历程中,RAD51促进复制叉翻转的历程,与解旋酶BLM所鼓舞的复制叉重启相拮抗。刘婷课题组于2024年2月在《Nature Communications》上发表的研商酌文报谈了TFIP11卵白鸠合到停滞复制叉上,通过竞争性禁绝BLM与复制叉的鸠合,促使RAD51与复制叉鸠合,并促进复制叉翻转的分子生物学机制。此外,为了保管复制的牢固性,停滞复制叉必须恶臭核酸内切酶SLX4复合物被过度招募其上,切割复制叉并导致复制叉坍塌。刘婷课题组于2024年4月在《The EMBO Journal》上发表的研商酌文报谈了ssDNA-RPA复合物所招募的ATR激酶何如摧折SLX4核酸酶复合体的过度召募,从而幸免复制叉坍塌的分子机制。

刘婷课题组在本研讨中发现,在BRCA1/2短处的细胞中,当UFMylation的E3承接酶UFL1被敲减时,部分规复了由PARP禁绝剂所引起的基因组不牢固性,并解说该表型的出现并非由于同源重组斥地被重建,而是由于在复制压力下,腾达DNA链不再受到降解。进一步的研讨标明,在BRCA1/2短处的细胞内,UFL1催化核酸酶MRE11的要道招募卵白PTIP发生第148位赖氨酸(K148)的UFMylation修饰。而PTIP卵白的UFMylation修饰则进一步促进了PTIP- MLL3/4甲基振荡酶复合体的拼装,进而使得停滞复制叉处组卵白H3K4的甲基化水平权贵加多。核酸酶MRE11随后反应该甲基化信号,被招募到停滞复制叉上,降解腾达DNA。

图1责任方法图

要而论之买球·(中国)APP官方网站,本文初次报谈了UFMylation参与调治复制叉牢固性的功能与机制,系统弘扬了UFMylation促进BRCA1/2短处细胞中腾达DNA链在复制压力下发生降解的分子生物学历程,并长远揭示了当UFL1缺失机,核酸酶MRE11无法降解腾达DNA链,从而重建复制叉牢固性,使细胞对PARP禁绝剂产生耐药性的分子机制。(开始浙江大学)

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